肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈逐年上升态势。分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）吉非替尼和厄洛替尼的相继上市，为改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存带来了新的契机。但这些药物均来自西方，且价格昂贵。
新一代EGFR-TKI 埃克替尼（凯美纳）多次在世界肺癌大会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等国际学术会议亮相并引起广泛关注，去年入选“十一五”国家重大科技成就展。近期，埃克替尼被收录全球最大的临床数据提供商Citeline出版的《2012年药物研发年度报告》，成为该报告有史以来收录的第一个中国新药，标志着埃克替尼作为全球第3个EGFR-TKI药物已受到全世界的关注和认可。2011年8月12日，在人民大会堂举行的“十一五”重大新药专项新闻发布会上，埃克替尼被卫生部部长陈竺誉为民生领域的“两弹一星”。
与同类进口药物相比，埃克替尼疗效相当，且不良反应更轻，价格更便宜。上市1年来，全国已有近9000例晚期NSCLC患者服用该药并取得较好疗效，客观缓解率（ORR）达到30%，疾病控制率（DCR）约80%，有60%的患者带瘤存活超过1年。2012年8月19日，埃克替尼上市一周年庆典暨学术会议在杭州举行。庆典由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授、浙江省肿瘤医院毛伟敏教授任主席，中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士和中山大学附属肿瘤医院管忠震教授任名誉主席。国内众多知名临床肿瘤专家到会，共同探讨肺癌靶向治疗临床热点，并见证埃克替尼上市一周年取得的临床成果。现整理会议精华，以飨读者。
埃克替尼药理学特征及NSCLC治疗展望
埃克替尼药理学特征埃克替尼生产厂家、浙江贝达药业有限公司总裁王印祥博士指出，埃克替尼的环状结构和对EGFR-TKI具有高选择性是其良好安全性的基础。体外研究显示，埃克替尼仅对表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶有抑制活性，对体内其他80余种激酶几乎没有抑制作用。动物毒性实验显示，埃克替尼最大耐受剂量为8000 mg，与同类产品相比毒性最低。
埃克替尼在中国健康受试者和肺癌患者体内的代谢特征不同于厄洛替尼和吉非替尼，前者主要经由CYP2C19代谢酶代谢，而另两种药物均通过CYP3A4代谢酶代谢。代谢特征决定了药物半衰期，埃克替尼在中国健康受试者和肺癌患者体内的半衰期均为6~8小时，适合每日3次给药。吉非替尼和厄洛替尼在欧美健康者和肺癌患者体内的半衰期显著不同，且在中国健康受试者和肺癌患者的数据未知。埃克替尼作为一种基于完全在中国健康受试者和肺癌患者中完成临床研究的药物，其根据中国受试者的代谢特征选择给药方案更适合中国肺癌患者，是为中国肺癌患者量身定做的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物。
NSCLC未来治疗展望
靶向药物自诞生以来，在全球抗癌药物市场的份额与日俱增，2010年占美国销售前20名抗癌药物的66%，预计到2020年将继续增至96%。这也标志着临床抗癌治疗策略的巨大转变。随着对NSCLC分子机制的深入理解，越来越多的驱动基因如ALK、c-Met被发现。对驱动基因的认识促进了新型靶向药物的研发。目前已有靶向新药针对ALK和c-Met的药物进入临床试验阶段，但后期发现的驱动基因在患者体内的比例较低（仅占1%~7%），这为药物研发带来了巨大的挑战：一方面临床试验难度加大，另一方面适用患者数量少，药物价格会更高。
耐药是NSCLC靶向治疗面临的最严峻问题，耐药后治疗将是未来的重要研究方向。针对EGFR-TKI耐药，双重靶向药物阿法替尼也已上市。靶向新驱动基因的药物是否会如EGFR-TKI一样出现耐药尚待观察。同时，肿瘤发生的分子机制复杂性，即肿瘤异质性决定了针对多个靶点的联合治疗非常必要，但目前尚无循证证据。
ICOGEN研究数据解读
解放军307医院刘晓晴教授对埃克替尼Ⅲ期临床研究（ICOGEN研究）进行了深入解读。该研究是一项多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照Ⅲ期临床研究，非劣效性设计，旨在评价埃克替尼与吉非替尼治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移NSCLC患者的疗效和安全性。全国9个城市的27家临床中心参与了该研究，计划入组患者399例，随机分为埃克替尼组和吉非替尼组。ICOGEN研究是全球第一项直接头对头比较两种TKI药物的Ⅲ期临床试验。主要结果 埃克替尼组中位无进展生存（PFS）为137天，较吉非替尼组（102天）延长了34.3%（图1）；以不同临床特征进行的亚组分析显示，在所有亚组（ⅢB期/Ⅴ期、女性/男性、体能状态评分2分/0~1分、非吸烟/吸烟，非腺癌/腺癌）中，埃克替尼组PFS均较吉非替尼组有显著优势。
在次要终点方面，埃克替尼组中位总生存（OS）与吉非替尼组相似（13.3个月对13.9个月，P=0.5724，图2），中位疾病进展时间（TTP，154天）显著长于吉非替尼组（109天）。两组在疾病进展后接受后续治疗的比例分别为28.1%（56/199）和35.7%（70/196）。两组ORR和DCR类似，分别为27.6%对27.2%和75.4%对74.9%。治疗第16、34、52周的患者生活质量改善，两组间无显著差异。
在安全性方面，埃克替尼的不良反应发生率（60.5%）明显低于吉非替尼（70.4%），皮疹和腹泻的发生率也明显低于吉非替尼组（40.0%对49.2%，18.5%对27.6%），表明埃克替尼的安全性明显优于吉非替尼。亚组分析显示，腺癌和不吸烟患者是埃克替尼治疗的临床获益人群，与非腺癌和吸烟患者相比，其PFS和OS均显著延长。女性患者的PFS虽有显著延长，但OS并无统计学差异。
最新数据 两组EGFR突变率与既往报道无显著差异。与吉非替尼相似，具有EGFR基因敏感突变患者是埃克替尼的优势人群，EGFR突变型患者的ORR显著优于EGFR野生型患者（59%对5.1%）。在突变型患者中，埃克替尼的中位OS与吉非替尼类似（20.9个月对20.2个月，图3），中位PFS在数值上优于吉非替尼组，但无显著差异（7.8个月对5.3个月，P=0.3162）。在无突变亚组中，埃克替尼组的中位OS亦与吉非替尼组类似（7.8个月对6.9个月）。
研究结论 该研究达到了主要终点。埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼，OS、ORR、DCR及生活质量改善与吉非替尼相似。埃克替尼的耐受性优于吉非替尼，药物相关不良事件发生率显著低于吉非替尼。与吉非替尼相似，埃克替尼治疗EGFR突变型患者的疗效明显优于EGFR野生型患者。
埃克替尼上市后临床疗效和安全性数据分析
项目概况 浙江省肿瘤医院张沂平教授介绍，“十二五”重大新药创制专项项目药物埃克替尼上市后，其安全性数据收集与监控研究及后续免费用药项目于2011年11月启动。至2012年7月底，我国境内使用埃克替尼患者例数近9000例。迄今共收到服药反馈表4905份，完成1月、3月和5月随访的病例数分别为3929例、2043例和1112例。811例（16.5%）患者完成EGFR突变检测。临床疗效 在有疗效统计的3930例病例中，ORR为30.1%，DCR为79.8%，与ICOGEN研究的结果一致（图4），从而进一步证实了埃克替尼良好的临床疗效。其中，完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、病情进展（PD）和死亡患者比例分别为1.0%、29.1%、49.7%、17.3%和2.9%。
不良反应 埃克替尼临床最多见的不良反应是皮疹，共发生736例（18.9%）。其后依次为腹泻339例（8.6%）、丙氨酸氨基转移酶升高20例（0.5%）、天冬氨酸氨基转移酶升高8例（0.2%）、间质性肺炎2例（＜0.1%）等。不良反应以Ⅰ度为主，Ⅲ度不良反应极少见。常见不良反应皮疹和腹泻的发生率低于ICOGEN临床研究，且程度较轻，提示埃克替尼在临床应用时具有良好的安全性。
EGFR突变 目前已有811例患者完成EGFR突变型的检测。结果显示，突变型患者占73.37%。突变类型以19-Del和21-L858R为主。在有疗效统计的突变检测患者中，EGFR突变阳性患者为595例，埃克替尼对这部分突变阳性患者的ORR和DCR均显著优于野生型患者（49.05%对14.97%，92.39%对74.25%）。同时，该研究数据也提示，埃克替尼对EGFR野生型患者也有一定临床效果，后者的ORR和DCR分别为14.5%和74.2%。
中期结论 埃克替尼上市后的研究结果在疗效方面与ICOGEN研究结果一致， 表现出良好临床疗效。在不良反应方面，上市后研究结果中的皮疹和腹泻的发生率低于ICOGEN 临床研究数据，且程度较轻，患者耐受性良好。
小结
肺癌治疗已进入个体化治疗时代，EGFR-TKI已经成为NSCLC治疗的重要组成部分，其用于一线治疗、一线维持治疗和二、三线治疗均显示出显著的生存获益。新一代EGFR-TKI埃克替尼是中国首个自主研制的小分子靶向新药，并已获得国际认可。其在代谢途径、毒性等药理学特征方面均与既有的两种EGFR-TKI存在明显不同，根据中国受试者代谢特征选择的给药方案更适合中国肺癌患者，是为中国肺癌患者量身定制的TKI。ICOGEN研究显示，埃克替尼疗效与吉非替尼相当，而安全性更好。上市后再评价研究得出了与Ⅲ期研究类似甚至更佳的结果。因其高效和低毒等特性为EGFR-TKI用于NSCLC治疗的深入研究提供研究空间，有助于进一步优化NSCLC的靶向治疗，扩大生存获益。
